吡非尼酮胶囊的临床试验

1. 吡非尼酮胶囊的临床试验

1、拫据国外资料，获批准的与安慰剂对照的双盲比较试验结果显示，服用吡非尼酮组与服用安慰剂组相比，吡非尼酮能抑制肺活量降低（数据见下表）。本试验的对象是临床确诊为特发性肺间质性纤维化，用药前用运动平板试验机进行6分钟的步行实验时SpO2最低值是85%以上且与安静时的SpO2有5%以上差别的患者。肺活量变化比较（吡非尼酮或安慰剂治疗52周）2、根据最新发布于NEJM（《新英格兰医学杂志》）的ASCEND研究（确认吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的有效性和安全性的评估）结果显示，治疗52周后，吡非尼酮可以有效减缓特发性肺纤维化患者疾病的进展。在吡非尼酮组，与安慰剂组相比，用力肺活量（FVC，肺功能的主要指标）预计值的绝对下降幅度≥10% 或者患者死亡的比率相对减少47.9%，而FVC未降低或患者死亡的比率则相对增加132.5%（P<0.001）（数据见下图）。同时，吡非尼酮能够降低6分钟步行距离（评价IPF患者生活治疗的指标）减少的幅度（P = 0.04），改善IPF患者的无进展生存期（P<0.001）。并且，预先设定的汇总分析混合之前两个3期临床试验的结果，吡非尼酮组较安慰机组在全因死亡率（P = 0.01）和特发性肺纤维化相关死亡率（P = 0.006）中也表现出了差异显著，发生率显著低于安慰组。3、耐受性试验：中国健康志愿者I期耐受性试验结果表明（1）单次给药最大耐受量：单次给药未出现不良反应最大剂量为400mg，未达到终止指标最大耐受剂量为800 mg。（2）多次给药最大耐受量：多次给药最大耐受剂量为每次600mg，1日3次,日累积量为1800 mg。

2. 甲苯磺酸索拉非尼片的临床试验

肾细胞癌：在以下4个临床试验中进行索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的安全性及有效性研究：  试验11213是一项III期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括了903名至少接受过一次化疗或免疫治疗的不能手术或转移性肾癌患者。主要研究终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要研究终点时肿瘤反应率（RR）。患者被随机分为两组，试验组索拉非尼0.4g，每日两次（N=451），对照组给予安慰剂（N=452）。两组的基线人口统计学特征是均衡的。接近一半的患者ECOG*评分为0，另一半的患者为MSKCC**低预后组（*ECOG：东部肿瘤协作组，**MSKCC：纽约斯隆·凯特琳纪念癌症中心）。在中期分析时，有220例死亡事件发生，接受索拉非尼治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者的OS延长了39%。风险比（索拉非尼组相对安慰剂组的死亡风险）的估计值是0.72（95%CI：0.55-0.95；P=0.018）。该分析结果没有达到预设的统计学显著水平（P[0.0005），将在获得后期生存数据时另作分析。PFS分析中包括769名患者，试验组索拉非尼0.4g，每日两次（N=384），对照组给予安慰剂治疗（N=385）。通过独立的、影像学检查方法用RECIST标准（实体瘤疗效评价标准）对PFS进行分析，其结果是：索拉非尼治疗组患者的中位PFS（167天）是安慰剂治疗组患者中位PFS的两倍（84天），具体结果见表8. 表8：试验11213中两组患者无进展生存期（PFS） 试验中还分析了不同亚组患者的PFS。这些亚组包括：年龄在65岁以上或以下；ECOG评分为0或1；MSKCC预后风险分类为1，既往的治疗是针对晚期转移性疾病还是早起疾病；确诊时间是在一年半以内还是一年半之前。试验证明，索拉非尼对PFS的影响在这些不同亚组之间是一致的，包括那些既往没有用白介素2或者干扰素治疗的患者中位PFS为172天，接受安慰剂的患者的中位PFS为85天。研究者按照RECIST标准对672例患者进行了肿瘤反应率评价，具体结果见表9.与安慰剂组相比，索拉非尼组总体上没有导致肾癌特异症状（FKSI-10）或健康相关生活质量的恶化。试验结果显示，在进行了18周和24周的治疗之后，接受索拉非尼治疗的患者其FKSI-10总评分（分别是55%和44%）和FACT-G PWB评分（癌症治疗功能性评估）（分别是57%和47%）的改善高于安慰剂组（FSKI-10，分别是33%和21%；FACT-G PWB，分别是37%和21%）。表9：试验11213中最佳肿瘤反应率评价（独立影像学评估） 试验100391是一项随机、非连续的II期临床研究，以出现转移的恶性肿瘤的患者为研究对象，其中包括肾细胞癌（RCC）的患者（N=65）。试验的主要终点是随机后24周时无肿瘤进展的患者在全部患者中所占的比例。试验的结果表明，索拉非尼组的PFS和无肿瘤进展比例均显著高于安慰剂组，差异具有统计学意义，见表10。表10：试验100391中两组患者无进展生存期（PFS）和无肿瘤进展比例 试验11515是一个在日本开展的一项非随机、非对照、开放的索拉非尼治疗晚期肾癌的II期临床研究。主要目的是观察索拉非尼0.4g每日两次给药的安全性、有效性以及药代动力学特征。外部评审委员会（独立的评审专家，包括放射学专家）依照RECIST标准对研究者就肿瘤反应的评价进行了审核：外部评审委员会确认试验中的16名患者为“部分缓解”（PR），占12.4%；研究者评价有19名患者为“部分缓解”（PR），占14.7%。基于研究者的评价，中位无进展生存期（PFS）是224天。安全性结果见【不良反应】项。  试验11559是一项在中国大陆和台湾进行的索拉非尼治疗晚期肾癌的多中心、非随机的III期临床研究。共有39名患者接受了至少一次索拉非尼的治疗，并进行了疗效评价和安全性评价。中位无进展生存期为5.4个月，95%可信区间为4.1至7.4个月。最佳疗效评价（RECIST标准）见下表11.表11：最佳疗效评价（安全性/意向治疗人群分析） 总的临床受益率（即疾病控制率，CR、PR、SD的总和）为82.1%，有60.5%的患者出现不同程度的肿瘤缩小。中位生存时间在截止日（2007年2月28日）时尚未达到，已累积12例死亡病例报告。安全性结果见【不良反应】项。 肝细胞癌： 在100554和11849两个临床试验中进行了索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的安全性及有效性研究。两项研究分别在欧美国家和亚太地区进行，均为国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，两个试验入选人群基线特征不完全相同。表12列出了两项研究人群基线特征的比较数据。表12：试验11849和试验100554入组患者基线特征比较 *肿瘤负荷：影像学课件的血管侵犯和/或肝外播散试验11849是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗226例不可手术切除的晚期肝细胞癌患者的国际多中心、随机（2:1）、安慰剂对照的III期临床试验，包括中国大陆（152例）、台湾（43例）和韩国（31例）。该研究的疗效终点是总生存期（OS）、疾病（肿瘤）进展时间（TTP）、疾病控制率、患者自评结果（PRO）包括症状进展时间（TTSP）及癌症治疗功能性评估-肝胆疾病（FACT-Hep）、总有效率、总体有效时间及客观缓解所需时间。索拉非尼组和安慰剂组患者人口统计学资料或基线特征、病史及肝癌基线特征均无明显差异。表13列出了试验11849入组患者基线人口统计学和肿瘤基线特征。表13：试验11849入组患者基线人口统计学和肿瘤基线特征  肿瘤负荷：影像学可见的血管侵犯和/或肝外扩散。 分析显示：索拉非尼相对于安慰剂在总生存期（OS）方面的优势具有统计学意义（HR=0.69，P=0.040446，见表14和图1）。在预设的分层因素（ECOG评分、影像学可见的血管侵犯和/或肝外肿瘤扩散出现与否，以及地区）中，风险比支持索拉非尼优于安慰剂。索拉非尼组的肿瘤进展时间（TTP）值高于安慰剂组（HR：0.57，P=0.0007，见表14和图2）。症状进展时间（TTSP）及癌症治疗功能性评估-肝胆疾病（FACT-Hep）在两组的结果相似。肿瘤控制率（按RECIST标准评价的CR、PR、SD总和）在索拉非尼组中为32.67%（95%CI：25.24%，40.79%），优于安慰剂组的14.4%（95%CI：7.45%，24.2%）。亚组分析结果中，乙型肝炎病毒阳性（实验室检查结果）患者的总生存期间表15和图3；既往接受过TACE治疗的患者总生存期见表16.表14：试验11849的有效性结果（截至2007年3月19日）  表15：试验11849中乙型肝炎病毒阳性患者总生存期*（截至2007年8月9日） 表16：试验11849中既往接受过TACE治疗患者总生存期*（截至2007年8月9日） *由于样本量有限，且存在基线不均衡因素，对亚组分析结果的解释应谨慎。试验100554是一项在602名不可手术切除肝细胞癌症患者中进行的II期、国际多中心、随机（1:1）、双盲、安慰剂对照临床试验。主要研究终点是总生存期（OS），次要研究终点是肿瘤进展时间（TTP）。索拉非尼组和安慰剂组的人口统计学特征相当。这些特征包括年龄、性别、人种、ECOG评分、TNM分期*（I期：[1%对[1%；II期：8.3%对10.4%；III期37.8%对43.6%；IV期：50.8%对46.9%）、影像学可见的血管侵犯的发生率（36.1%对40.6%）、肝外肿瘤扩散的发生率（53.2%对49.5%）、影像学可见的血管侵犯或肝外肿瘤扩散的发生率（69.9%对70%）和BCLC分期（B期：18.1%对16.8%；C期：81.6%对83.2%； D期：＜1%对0%）。索拉非尼组和安慰剂组的肝功能Child-Pugh分级情况相当（A级：95%对98%；B级：5%对2%）。试验中仅有1名患者为Child-Pugh分级C级。之前接受过的治疗包括：手术切除（19.1%对20.5%），局部治疗（包括射频消融治疗，经皮无水酒精注射和经动脉化疗栓塞；38.8%对40.6%），放射治疗（4.3%对5.0%）和全身治疗（3.0%对5.0%）。表17列出了试验100554入组患者的人口统计学和肿瘤基线特征比较数据。 *TNM分期：将恶性肿瘤按肿瘤大小（T）、区域淋巴结转移（N）和远处转移（M）情况进行分期表17：试验100554入组患者人口统计学和肿瘤基线特征比较 *影像学可见的血管侵犯和/或肝外播散  最终分析结果显示：索拉非尼相对于安慰剂在总生存期（OS）方面的优势具有统计学意义（HR=0.69，P=0.00058，见表18和图4）。在预设的分层因素（ECOG评分、影像学可见的血管侵犯和/或肝外肿瘤扩散出现与否，以及地区）中，风险比支持索拉非尼优于安慰剂。索拉非尼组的肿瘤进展时间（TTP）值高于安慰剂组（HR:0.58，P=0.000007，见表18和图5）。亚组分析结果中，乙型肝炎病毒阳性（实验室检查结果）患者的总生存期见表19和图6；丙型肝炎病毒阳性（实验室检查结果）患者的总生存期见表20；既往接受过TACE治疗的患者总生存期见表21。表18：试验100554的有效性结果  表19：试验100554中乙型肝炎病毒阳性患者总生存期* 表20：试验100554中丙型肝炎病毒阳性患者总生存期* *由于样本量有限，对亚组分析结果的解释应谨慎表21：试验100554中既往接受过TACE治疗的患者总生存期 *由于样本量有限，且存在基线不均衡因素，对亚组分析的结果应谨慎。

3. 甲苯磺酸索拉非尼的临床试验

肾细胞癌：在以下4个临床试验中进行了索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的安全性及有效性研究：试验11213是一项III期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括了903名至少接受过一次化疗或免疫治疗的不能手术或转移性肾癌患者。主要研究终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要研究终点是肿瘤反应率(RR)。患者被随机分为两组，试验组索拉非尼0.4g，每日两次（N=451），对照组给予安慰剂（N=452）。两组的基线人口统计学特征是均衡的。接近一半的患者ECOG*评分为0，另一半的患者为MSKCC**低预后组（* ECOG：东部肿瘤协作组；** MSKCC：纽约斯隆·凯特琳纪念癌症中心）。影像学可见的血管侵犯和/或肝外播散最终分析显示：索拉非尼相对于安慰剂在总生存期（OS）方面的优势具有统计学意义(HR=0.69，P=0.00058，见表18和图4)。在预设的分层因素（ECOG评分、影像学可见的血管侵犯和/或肝外肿瘤扩散出现与否，以及地区）中，风险比支持索拉非尼优于安慰剂。索拉非尼组的肿瘤进展时间（TTP）值高于安慰剂组（HR：0.58，p=0.000007，见表18和图5）。亚组分析结果中，乙型肝炎病毒阳性（实验室检查结果）患者的总生存期见表19和图6；丙型肝炎病毒阳性（实验室检查结果）患者的总生存期见表20；既往接受过TACE治疗的患者总生存期见表21。表18：试验100554的有效性结果疗效参数 索拉非尼（N=299） 安慰剂（N=303） P值 HR（95% CI）总生存期（OS）[中位数，天（95% CI）]324(286, 405) 241(206, 276) 0.00058* 0.69(0.55, 0.87)肿瘤进展时间(TTP)**[中位数，天（95% CI）] 168(126, 210) 86(82, 120) 0.000007 0.58(0.45, 0.74)CI：置信区间，HR：风险比*在一项比较中，如果p值<0.0077，则可认为此项比较具有统计学意义（O’Brien Fleming停止边界）**根据RECIST标准判断的影像学进展图4：试验100554中总生存期（OS）的Kaplan-Meier曲线（意向治疗人群）图5：试验100554中肿瘤进展时间（TTP）的Kaplan-Meier曲线（意向治疗人群）表19：试验100554中乙型肝炎病毒阳性患者总生存期*索拉非尼组（N =40） 安慰剂组(N=31)中位总生存期（天） 359 186风险比（HR）(95% C.I.) 0.67(0.35, 1.31)*由于样本量有限，对亚组分析结果的解释应谨慎。图6：试验100554中乙型肝炎病毒阳性患者生存曲线表20：试验100554中丙型肝炎病毒阳性患者总生存期*索拉非尼组（N =93） 安慰剂组(N=84)中位总生存期（天） 426 241风险比（HR）(95% C.I.) 0.50(0.33, 0.78)*由于样本量有限，对亚组分析结果的解释应谨慎。表21：试验100554中既往接受过TACE治疗的患者总生存期索拉非尼组（N =86） 安慰剂组(N=90)中位总生存期（天） 362 302风险比（HR）(95% C.I.) 0.75(0.49, 1.14)*由于样本量有限，且存在基线不均衡因素，对亚组分析结果的解释应谨慎。

4. 吡非尼酮的药理作用

特发性肺纤维化与肿瘤坏死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎症细胞因子合成和释放引起的慢性纤维化和炎症有关。吡非尼酮的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示，吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和血小板衍生生长因子(PDGF)刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚。动物肺纤维化模型（博来霉素和移植导致的纤维化）试验结果显示，吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎作用。

5. 吡非尼酮的相互作用

1、请注意下列药物可影响吡非尼酮的治疗效果：（1）增加吡非尼酮不良反应的药物：环丙沙星、胺碘酮、普罗帕酮。（2）降低吡非尼酮疗效的药物：奥美拉唑、利福平。服用上述药物前请听取医生或药剂师的建议。2、其他药物相互作用事项（1）本品与抗酸药MylantaⅡ（主要含有氢氧化镁和氢氧化铝）合用,其药物代谢动力学特征不受影响。（2）吡非尼酮与CYP1A2强抑制剂氟伏沙明合用时，可导致明显药物相互作用，其清除率可显著降低。联合使用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-∞增加约6倍。因此，吡非尼酮不应与CYP1A2中效或强效抑制剂联合使用。（3）吡非尼酮可被多种CYP 酶(CYP1A2、 2C9、 2C19、 2D6、 2E1)所代谢，故与其他药物合用时，较易受其他药物所引发的CYP酶活性抑制或诱导的影响。